In silico screening of tangible-potential inhibitor of methionine aminopeptidase 2 for the treatment of cancer

Abstract

Methionine Aminopeptidases (MetAPs) are divalent-cofactor dependent enzymes that are responsible for cleaving the initiator Methionine from the newly synthesized polypeptides. These metalloproteases are classified into two distinct isoforms- MetAP1 and MetAP2. The MetAP2 isoform is upregulated in many cancerous cells. A selective inhibition of MetAP2 is an effective means of suppressing vascularization and limiting both the size and metastasis of solid tumors in a model organism. A selective and potent inhibitor of MetAP2 is the natural product – fumagillin. Fumagillin and its semi-synthetic analogs have been shown as promising candidates in various clinical trials for treating cancer and in rent time for treating obesity. However their further developments have received a great setback due to their poor pharmacokinetic properties and neurotoxicities in clinical studies. Here in an effort to find potential inhibitors of MetAP2 in-silico Screening and Molecular Modelling were applied to generate a new class of inhibitors. The OTAVA's Chemical Library was screened and ten best compounds were selected based on their structural physicochemical properties and inhibitory potentials against MetAP2. PyRx AutoDock 4.2 and Accelrys (BiOViA Discovery Studio version 2016) were deployed to obtain these potential inhibitors. Utilizing OTAVA's Chemical Library 130 potential drug candidates were selected based on a threshold of -9.0Kcal/mole using PyRx. in order to re-evaluate and validate these 130 inhibitors AutoDock 4.2 was employed to dock these selected candidates. A total of 71 potential candidates were selected based on AutoDock result. Further analysis of their inhibition constants and Gibbs free energies led to the ten best potential candidates. Accelrys (BiOViA Discovery Studio version 2016) was used to identify the positions of these candidates in the active site of MetAP2. Discovery Studio's ADMET protocols was used to determine the pharmacokinetics properties of these candidates. it is anticipated herein that these candidates will serve as a new class of inhibitors and/or lead compounds for MetAP2.

Metiyonin Aminopeptidazlar (MetAP'ler), metiyoninleri yeni sentezlenmiş polipeptitlerin başından kesmekle sorumlu, divalent kofaktörlere bağlı çalışan enzimlerdir. Bu metalloproteaz enzimi iki gruba ayrılır: MatAP1 ve MetAP2. MetAP2 izoformunun seviyesinin pek çok kanser türünde arttığı gözlemlenmiştir. Model organizmada yapılan çalışmalar, MetAP2'nin seçimli olarak engellenmesinin damar oluşumunu baskıladığını, katı tümörlerde tümör boyunu ve metastazı sınırlandırdığını göstermiştir. Met2AP'nin seçimli ve kuvvetli bir inhibitörü, doğal bir ürün olan fumagillindir. Fumagillin ve yarı sentetik analogları, kanser tedavisi klinik deneylerinde ve muhtemelen obezite tedavisinde umut vaat eden adaylardır. Fakat bunların klinik çalışmalarda daha da geliştirilmesinin önünde farmakokinetik ve nörotoksik özelliklerin bilinmiyor olması engel oluşturmaktadır. Bu çalışmada, MatAP2'nin potansiyel inhibitörlerini bulmak ve yeni bir sınıf inhibitörler yaratmak amacı ile, in silico tarama ve moleküler modelleme uygulandı. OTAVA'nın kimyasal kütüphanesi tarandı ve yapısal, fizikokimyasal özellikleri ve MET2AP baskılama potansiyelleri açısından en iyi on bileşik seçildi. Bu potansiyel inhibitörleri bulmak için PyRx, AutoDock 4.2, ve Accelrys (BIOVIA Discovery Studio versiyon 2016) kullanıldı. OTAVA kimyasal kütüphanesini kullanarak PyRx aracı ile -9.0 Kcal/mol eşiğini aşan 130 ilaç adayı seçildi. Bu 130 aday, tekrar değerlendirmek ve teyit etmek için AutoDock 4.2 kullanılarak hedefe yuvalandı. AutoDock sonuçlarına göre toplamda 71 potansiyel aday seçildi. İnhibisyon sabitleri ve Gibbs serbest enerjileri ile yapılan daha kapsamlı bir analiz en iyi on adayı ortaya çıkardı. Accelrys (BIOVIA Discovery Studio versiyon 2016) ise bu adayların MetAP2 enzimi aktif yüzeyinde yuvalandığı yeri bulmaya yardımcı oldu. Discovery Studio'nun ADMET protokolü adayların farmakokinetik özelliklerini açığa çıkarmak için kullanıldı. Bulunan bu adaylar MetAP2 enzimi için yeni bir inhibitör sınıfı olacaktır veya yeni bileşiklerin bulunmasına öncülük edecektir.