In silico screening of potent histon demethylase1 (lsd1) enzyme inhibitor

Abstract

Histone lysine specific demethylase (LSD1) is one of the main enzymes which regulates histone demethylation which in return regulates different epigenetic processes such DNA replication and transcription also gene silencing. Moreover, recent studies have made a direct yet unclear link between LSD1 and the development of several diseases such viral infections, neurodegenerative diseases and most commonly cancer. An overexpression of the enzyme has been observed in different types of cancer including; acute myeloid leukemia (AML), breast cancer, lung cancer and prostate cancer. This observation led to the development of two LSD1 inhibitors; Tranylcypromine and 2-[4-methoxy-phenyl] Cyclopropylamine yet both have demonstrated low selectivity against the enzyme therefore this study along with many others solo focus on finding more potent LSD1 inhibitors through applying newly developed computer aided drug design (in silico) approaches. In this study Zinc15 database was screened in order to obtain pre-synthesized potential lead compounds. 40 thousand compounds were obtained, prepared and docked in two phases, firstly with PyRx autodock vina software and afterwards the compounds that have passed the first evaluation were further docked in autodock4 software and a total of 24 compounds have shown potential with a binding energy of -8.00 kcal/mol and less. Later on, Discovery Studio Visualizer software was used to generate 2D and 3D diagram pictures of the enzyme – ligand complex to further display and investigate the ligand interactions in the enzymes binding pocket.

Histon lisinspesifik demetilaz (LSD1) histon demetilasyon düzenleyen ana enzimlerden biridir, farklı epigenetik süreçleri düzenler örneğin DNA çoğaltma ve transkript ve gen susturma. Ayrıca, son çalışmalarda birçok hastalığın gelişmesinde LSD1 doğrudan ama belirsiz bir bağlantı yapmış, viral enfeksiyonlar, nörodejeneratif hastalıklar ve en yaygında kanser. LSD1 enziminin seviyesi yüksek ekspresyonu gözlemlenen kanser türleri (AML), meme kanseri, akciğer kanseri ve prostat kanseri. bu gözlemler sonuconda iki LSD1 inhibitörleri gelişmiştir yol açtı; Tranylcypromine and 2-[4-methoxy-phenyl] Cyclopropylamine fakat ikiside enzime karşı düşük seçicilik gösterdiler. bu sebeple bu çalışma birçok diğer çalışmalar ile birlikte solo odaklanan daha seçici ve potansiyeli yüksek özgün LSD1 inhibitörleri tasarlamak için yeni geliştirilen bilgisayar destekli ilaç tasarım (in silico) yöntemi kullanılır. Çalışmada Zinc 15 veri bankasında bulunan 40.000 bileşik kullanılmıştır hazırlanan ve iki aşamada yerleştirildi, PyRx (autodockVina) sonra ilk değerlendirmeden geçtiğinde bileşikler daha fazla yerleştirildi. Autodock 4 programı kullanılarak sonucunda bağlanma enerjileri -8.00 kcal\mol 'dan daha iyi 24 bileşik elde edilebilmiştir. Sonradan, enzimi bağlayıcı cebinde ligand etkileşimleri daha fazla görüntü ve araştırma için Discovery Studio Visualizer programı kullanılarak enzim – ligand kompleksi 2D ve 3D diyagramı resimleri oluşturuldu.