In silico screening of multi target drug for alzheimer'sdisease and parkinson's disease using pharmacophore-baseddrug discovery approach

Abstract

Research on neurodegenerative diseases (NDD), commonly known as Alzheimer's and Parkinson's disease are the most important concern in this aging society. Among the other causes the main suspected reasons are the production and precipitation of the beta amyloid plaques as well as the decrease of acetyl and butyryl choline neurotransmitter in the brain. This eventually results in dementia in older people. APOE (apolipoprotein) alleles (genes) are very important for the genetic determination of Alzheimer disease (AD). Those individuals carrying APOE ε4 allele have the high risk of getting AD comparing with the people having more common ε3 and ε2 alleles. MK-8931(secretase inhibitor), CSP-1103, Pioglitazone, Saracatinib, Aducanumab, Solanezumab, etc. are the drugs generally categorized as disease-modifying drugs which help to postpone the symptoms. However, modifying drugs can entirely reduce the possibility of Alzheimer disease (AD) evolution. Whereas, Parkinson's disease (PD) is a type of degenerative disorder which occurs in the central nervous system (CNS) that mainly influence the motor system. Mutations in specific genes like SNCA, LRRK2, GBA, PRKN, PINK1, PARK7, etc. are the reason for about 5-10& \%\ of PD cases. In this study, we are aiming to obtain some more potent novel inhibitors than that of the current approved drugs for Alzheimer's (target enzyme acetylcholine esterase enzyme pdb code: 1EVE) and Parkinson's disease (target enzyme monoamine oxidase enzyme pdb code: 2V5Z) using molecular modeling and in silico screening methods. Molecular modeling and docking studies are performed in this research to obtain the preferable candidates have inhibitory effect against both diseases. Wherefore, pharmacophore approach was applied by using zinc pharma database compounds to achieve the aim of this study. After several screening analysis techniques, cross docking procedure was applied on the final 15 compounds that obtained from (AD) and (PD). All compounds shown a significant binding energy with target protein, 12 compounds have had a dual effecting on both diseases and only 3 compounds were identified a selectivity against 1EVE target of acetylcholinesterase enzyme. Eventually all compounds were subjected to ADME assay and Toxicity by using ADMET SAR tool.

Genel olarak Alzheimer ve Parkinson hastalıkları diye bilinen nörodejeneratif hastalıklar üzerine yapılan araştırmalar yaşlanan toplumları ilgilendiren en önemli konulardır. Diğer nedenlerin yanında bu hastalıklarda beyinde beta amiloid plakaların oluşması ve yumaklaşması, asetil ve bütril kolin nörotransmiterlerinin azalması şüphelenilen nedenlerdir. Netice olarak bu olgu ileri yaşlarda demans (bunama) olarak ortaya çıkar. APOE (apolipoprotein) allelleri (genleri) Alzheimer hastalığının genetik tespitinde çok önemlidir. APOE ε4 alleli taşıyan bireyler ε3 ve ε2 alleli taşıyanlardan daha yüksek riskte Alzheimer hastası olma olasılıkları vardır. MK-8931 (sekretaz inhibitörü), CSP-1103, Pioglitazone, Saracatinib, Aducanumab, Solanezumab v.b. gibi ilaçlar genellikle hastalık seyrini değiştiren ilaçlar olarak sınıflandırılırlar ve hastalığın ortaya çıkmasını ötelerler. Bununla beraber bu ilaçlar hastalığın gelişimini tamamen azaltma yönündedir. Diğer taraftan Parkinson hastalığı merkezi sinir sisteminde özellikle motor sistemini etkileyen nörodejeneratif bir bozukluktur. SNCA, LRRK2, GBA, PRKN, PINK1, PARK7, v.b. gibi spesifik genlerde oluşan mutasyonlar 5- 10 & \%\ oranında Parkinson hastalığına neden olabilirler. Bu çalışmamızda in siliko tarama yöntemiyle Alzheimer için ilgili 1EVE kodlu asetil kolin, Parkinson için 2V5Z kodlu monoamin oksidaz B enzimleri hedef olarak kullanılarak bilinen ruhsatlı ilaçlardan daha etkili ilaçlar tasarlanmıştır. Moleküler modelleme ve doklama çalışmaları gerçekleştirilerek her iki hastalığa karşı etkili olabilecek ilaç adayları önerilmiştir. Çalışmamızda ilaç adayları "zinc pharmer" veri bankasından farmakofor modelleme yöntemiyle seçilmiştir. Birkaç tarama tekniği, çapraz doklama işlemi uygulanarak 15 final bileşiği seçilmiştir. Bütün bileşiklerin hedef proteinlere anlamlı bağlanma enerjilerine sahip olduğu görülmüştür. 12 bileşik her iki hedefe de iyi bağlanmakla birlikte, 3 bileşik seçimli olarak sadece 1EVE hedef proteini asetilkolinesteraz enzimine daha iyi bağlandığı bulunmuştur. Sonuç olarak ADMET SAR programıyla bütün bileşiklerin ADME ve toksikoloji testlerini geçtiği görülmüştür.