In silico design of novel and highly selective cyclooxygenase-2 inhibitors

Abstract

For many years, prevention of inflammation is achieved by inhibition of both cyclooxygenase (COX) enzymes; the eventual outcome is gastrointestinal toxicity. Selective inhibitor design for COX-2 initialized just after discovery of two distinct types of COX enzymes. Both isoforms of COX show great similarities at the active sites. It is still essential to find more potent, more selective and reversible COX-2 inhibitors. Crystallographic structures of COX-1 (pdb code: 1Q4G; Ovis aries COX-1 crystallized with Alpha-Methyl-4-Biphenylacetic, resolution 2.00 Å) and COX-2 (pdb code: 3NT1; Mus musculus COX-2 crystallized with naproxen, resolution 1.73 Å) isozymes have paved the way for computational modeling. In the present work, from receptor cavities of enzyme, suitable scaffolds for both isozyme are generated by using ZINCv12 fragment library. Accelrys 3.1's Discovery Studio Protocols and de novo design module were assigned in the derivation process of the scaffolds via link library to produce 1129 analogs. GOLD and AutoDock 4 are used to scan and define poses in catalytic sites of both COX isozymes. Known inhibitors were taken as a reference for verification of modeling studies. The best resultant inhibitors are subjected to ADMET test and validity is confirmed.

Yıllarca, vücutta oluşan enflamasyonu engellemek için her iki COX enzim inhibisyonunun sağlanması gerektiği düşünülmüş ve sonuçta gastrointestinal zehirlenmeler ortaya çıkmıştır. Seçimli COX-2 inhibitör tasarımı, iki ayrı COX enzimi bulunmasından hemen sonra başlamıştır. Her iki enzim de aktif bölgelerinde yüksek benzerlik gösterir. Daha etkili, seçimli ve tersinir COX-2 inhibitör tasarımı çok önemlidir. COX-1 (pdb kodu: 1Q4G; Alfa-Metil-4-Bifenilasetik asit ile koyun COX-1 enzimi, çözünürlük 2.00 Å) ve COX-2 (pdb kodu: 3NT1; naproksen ile fare COX-2 enzimi, çözünürlük 1.73 Å) kristalleri in silico olarak hesaplamalı modellemenin yolunu açmıştır. Bu çalışmada reseptör oyuklarından her iki enzim içinde ZINCv12 parçacık kütüphanesi yardımı ile uygun iskelet yapılar oluşturulmuş, küçük grupları Accelrys 3.1 Discovery Studio protokolleri ve de novo dizayn modülü ile farklı pozisyonlarda kullanılarak 1129 analog elde edilmiştir. GOLD ve Autodock 4 kullanılarak tarama gerçekleştirilmiş ve bağlanma pozları belirlenmiştir. Piyasada bulunan bilinen inhibitörler çalışmada temel referans olarak alınmıĢtır. En iyi çıkan inhibitörler ADMET testine tabi tutulmuĢ ve geçerli sayılmıştır.