In Silico Screening of Multi Target Drug for Alzheimer'sdisease and Parkinson's Disease Using Pharmacophore-Baseddrug Discovery Approach

dc.contributor.advisor Yelekçi, Kemal en_US
dc.contributor.author Raji, Sarah Mohammed Jaafar
dc.contributor.author Yelekçi, Kemal
dc.contributor.other Molecular Biology and Genetics
dc.date.accessioned 2020-01-15T12:58:46Z
dc.date.available 2020-01-15T12:58:46Z
dc.date.issued 2019
dc.department Enstitüler, Lisansüstü Eğitim Enstitüsü en_US
dc.department-temp Kadir Has University : School of Graduate Studies en_US
dc.description.abstract Research on neurodegenerative diseases (NDD), commonly known as Alzheimer's and Parkinson's disease are the most important concern in this aging society. Among the other causes the main suspected reasons are the production and precipitation of the beta amyloid plaques as well as the decrease of acetyl and butyryl choline neurotransmitter in the brain. This eventually results in dementia in older people. APOE (apolipoprotein) alleles (genes) are very important for the genetic determination of Alzheimer disease (AD). Those individuals carrying APOE ε4 allele have the high risk of getting AD comparing with the people having more common ε3 and ε2 alleles. MK-8931(secretase inhibitor), CSP-1103, Pioglitazone, Saracatinib, Aducanumab, Solanezumab, etc. are the drugs generally categorized as disease-modifying drugs which help to postpone the symptoms. However, modifying drugs can entirely reduce the possibility of Alzheimer disease (AD) evolution. Whereas, Parkinson's disease (PD) is a type of degenerative disorder which occurs in the central nervous system (CNS) that mainly influence the motor system. Mutations in specific genes like SNCA, LRRK2, GBA, PRKN, PINK1, PARK7, etc. are the reason for about 5-10& \%\ of PD cases. In this study, we are aiming to obtain some more potent novel inhibitors than that of the current approved drugs for Alzheimer's (target enzyme acetylcholine esterase enzyme pdb code: 1EVE) and Parkinson's disease (target enzyme monoamine oxidase enzyme pdb code: 2V5Z) using molecular modeling and in silico screening methods. Molecular modeling and docking studies are performed in this research to obtain the preferable candidates have inhibitory effect against both diseases. Wherefore, pharmacophore approach was applied by using zinc pharma database compounds to achieve the aim of this study. After several screening analysis techniques, cross docking procedure was applied on the final 15 compounds that obtained from (AD) and (PD). All compounds shown a significant binding energy with target protein, 12 compounds have had a dual effecting on both diseases and only 3 compounds were identified a selectivity against 1EVE target of acetylcholinesterase enzyme. Eventually all compounds were subjected to ADME assay and Toxicity by using ADMET SAR tool. en_US
dc.description.abstract Genel olarak Alzheimer ve Parkinson hastalıkları diye bilinen nörodejeneratif hastalıklar üzerine yapılan araştırmalar yaşlanan toplumları ilgilendiren en önemli konulardır. Diğer nedenlerin yanında bu hastalıklarda beyinde beta amiloid plakaların oluşması ve yumaklaşması, asetil ve bütril kolin nörotransmiterlerinin azalması şüphelenilen nedenlerdir. Netice olarak bu olgu ileri yaşlarda demans (bunama) olarak ortaya çıkar. APOE (apolipoprotein) allelleri (genleri) Alzheimer hastalığının genetik tespitinde çok önemlidir. APOE ε4 alleli taşıyan bireyler ε3 ve ε2 alleli taşıyanlardan daha yüksek riskte Alzheimer hastası olma olasılıkları vardır. MK-8931 (sekretaz inhibitörü), CSP-1103, Pioglitazone, Saracatinib, Aducanumab, Solanezumab v.b. gibi ilaçlar genellikle hastalık seyrini değiştiren ilaçlar olarak sınıflandırılırlar ve hastalığın ortaya çıkmasını ötelerler. Bununla beraber bu ilaçlar hastalığın gelişimini tamamen azaltma yönündedir. Diğer taraftan Parkinson hastalığı merkezi sinir sisteminde özellikle motor sistemini etkileyen nörodejeneratif bir bozukluktur. SNCA, LRRK2, GBA, PRKN, PINK1, PARK7, v.b. gibi spesifik genlerde oluşan mutasyonlar 5- 10 & \%\ oranında Parkinson hastalığına neden olabilirler. Bu çalışmamızda in siliko tarama yöntemiyle Alzheimer için ilgili 1EVE kodlu asetil kolin, Parkinson için 2V5Z kodlu monoamin oksidaz B enzimleri hedef olarak kullanılarak bilinen ruhsatlı ilaçlardan daha etkili ilaçlar tasarlanmıştır. Moleküler modelleme ve doklama çalışmaları gerçekleştirilerek her iki hastalığa karşı etkili olabilecek ilaç adayları önerilmiştir. Çalışmamızda ilaç adayları "zinc pharmer" veri bankasından farmakofor modelleme yöntemiyle seçilmiştir. Birkaç tarama tekniği, çapraz doklama işlemi uygulanarak 15 final bileşiği seçilmiştir. Bütün bileşiklerin hedef proteinlere anlamlı bağlanma enerjilerine sahip olduğu görülmüştür. 12 bileşik her iki hedefe de iyi bağlanmakla birlikte, 3 bileşik seçimli olarak sadece 1EVE hedef proteini asetilkolinesteraz enzimine daha iyi bağlandığı bulunmuştur. Sonuç olarak ADMET SAR programıyla bütün bileşiklerin ADME ve toksikoloji testlerini geçtiği görülmüştür. en_US
dc.identifier.uri https://hdl.handle.net/20.500.12469/2691
dc.identifier.yoktezid 551186 en_US
dc.language.iso en en_US
dc.publisher Kadir Has Üniversitesi en_US
dc.relation.publicationcategory Tez en_US
dc.rights info:eu-repo/semantics/closedAccess en_US
dc.subject Alzahaimer disease en_US
dc.subject Parkinson disease en_US
dc.subject PharmaGist en_US
dc.subject Drug design en_US
dc.subject Alzheimer hastalığı en_US
dc.subject Parkinson hastalığı en_US
dc.subject İlaç tasarımı en_US
dc.subject Pharma gist en_US
dc.title In Silico Screening of Multi Target Drug for Alzheimer'sdisease and Parkinson's Disease Using Pharmacophore-Baseddrug Discovery Approach en_US
dc.type Master Thesis en_US
dspace.entity.type Publication
relation.isAuthorOfPublication 9407938e-3d31-453b-9199-aaa8280a66c5
relation.isAuthorOfPublication.latestForDiscovery 9407938e-3d31-453b-9199-aaa8280a66c5
relation.isOrgUnitOfPublication 71ce8622-7449-4a6a-8fad-44d881416546
relation.isOrgUnitOfPublication.latestForDiscovery 71ce8622-7449-4a6a-8fad-44d881416546

Files

Original bundle

Now showing 1 - 1 of 1
Loading...
Thumbnail Image
Name:
In silico screening of multi target drug for alzheimer'sdisease and parkinson's disease using pharmacophore-baseddrug discovery approach.pdf
Size:
3.25 MB
Format:
Adobe Portable Document Format
Description:

License bundle

Now showing 1 - 1 of 1
No Thumbnail Available
Name:
license.txt
Size:
1.71 KB
Format:
Item-specific license agreed upon to submission
Description:

Collections