2-pirazolin yapısındaki yeni bir bileşiğin sentezi, moleküler modellemesi ve monoaminoksidaz inhibitörü etkisinin araştırılması

Abstract

Amaç: Nöromediatörlerin yıkımından sorumlu olanmonoamin oksidaz (MAO) enziminin izoformlarının(MAO-A ve -B) birçok hastalık ile yakından ilişkili olduğu;MAO inhibitörlerinin depresyon, Parkinson ve Alzheimerhastalığı gibi hastalıkların tedavisinde kullanıldığıbilinmektedir. Grubumuzca daha etkin, tersinir ve az yanetkili yeni bir MAO inhibitörü (SH2U bileşiği) sentezlenmişve bu bileşiğin insan MAO enzimini (hMAO) inhibe etmeyeteneği incelenmiştir. Ayrıca bu yeni bileşiğin hMAO ileetkileşimi, moleküler modelleme çalışmaları ile detaylıbir şekilde araştırılmıştır. Sentezlenen yeni bileşiğinhMAO’yu kuvvetli bir şekilde yarışmalı ve tersinir olarakinhibe ettiği bulunmuştur. Söz konusu bileşiğin Parkinsonve Alzheimer hastalıklarının tedavisinde ümit verici birilaç etken maddesi olabileceği düşünülmektedir.Yöntem: 3’,5’-Dikloro-2’-hidroksi asetofenonile p-tolualdehit’in metanol içinde KOH varlığındareaksiyona girmesiyle 1-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-3-p-tolil prop-2-en-1-on (3’,5’-Dikloro-2’-hidroksi-4-metil şalkon) bileşiği sentez edilmiştir. Daha sonraelde edilen bu bileşiğin etanol içerisinde geri çevirensoğutucu altında izonikotinik asit hidrazit ile muameleedilmesiyle [3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il] (piridin-4-il) metanon bileşiği sentezedilmiştir. Yapısı doğrulanan bu bileşiğin hMAO enzimi ileetkileşimi, ticari tayin kiti kullanılarak fluorometrik biryöntemle incelenmiştir. Ayrıca, söz konusu yeni bileşikile hMAO arasındaki etkileşimler, moleküler modellemeçalışmaları ile aydınlatılmıştır.Bulgular: Sentezlenen bileşiğin yapısı, IR, Mass,1H-NMR ve elemental analiz yöntemleri kullanılarakdoğrulanmıştır. Yapısı doğrulanan bu bileşiğin etkin,seçici, tersinir, toksik olmayan bir hMAO-B inhibitörüolduğu ve inhibisyonun yarışmalı olduğu görülmüştür.Moleküler yerleştirme programı kullanılarak bileşiğinhMAO-B enziminin aktif bölgesinde hangi amino asit yanzincirleri ile ne tür girişimleri yaptığı belirlenmiştir.Sonuç: Yeni sentezlenen SH2U bileşiği, hMAO-Benzimini kuvvetle, seçici, yarışmalı ve tersinir olarakinhibe etmiştir. Sentezlediğimiz bileşik, bilinen seçiciama tersinmez MAO-B inhibitörü olan selejilin’den dahaetkin ve seçici, tersinir olarak hMAO-B enzimini inhibeetmiştir ve Parkinson ile Alzheimer hastalığı tedavisindekullanılabilecek bir ilaç etken maddesi olarak ümitvadetmektedir.