Investigation of synthesis, molecular modelling and monoaminoxidase inhibitor activity of a new 2-pyrazoline compound

Abstract

Objective: Isoforms of monoamine oxidase (MAO-A and -B) which are responsible for the degradation of neuromediators are involved in many diseases, and MAO inhibitors are used for the treatment of some diseases such as depression, Alzheimer's and Parkinson's diseases. Thus, a novel compound, SH2U was synthesized and its ability for the inhibition of human MAO (hMAO) activity was investigated by our group. In addition, the interaction of SH2U with hMAO isoforms have been investigated in detail using molecular modelling technics. It has been found that SH2U inhibited hMAO-B potently, selectively, competitively and reversibly suggesting that the novel compound may be a promising drug agent for the treatment of Parkinson's and Alzheimer's diseases. Methods: 1-(3,5-dichloro-2-hydroxyphenyl)-3- p-tolylprop-2-ene-1-on (3',5'-Dichloro-2'-hydroxy- 4-methyl chalcone) was prepared via the reaction of p-tolualdehyde and 3',5'-Dichloro-2'-hydroxy acetophenone in methanol in the presence of KOH. Then, the obtained chalcone was treated with isonicotinic acid hydrazide under reflux in ethanol to give (3-(3,5-Dichloro-2-hydroxy phenyl)-5-p-tolyl- 4,5-dihydropyrazol-1-yl) (pyridin-4-yl) methanone. The interaction of SH2U with hMAO isoforms was investigated fluorometrically using commercial kits. The interaction between SH2U and hMAO was also analyzed using AutoDock 4.2.6 program. Results: The structure of compound SH2U was confirmed using IR, Mass, 1 H-NMR and elemental analysis methods. SH2U appeared as a potent, selective, reversible and nontoxic hMAO-B inhibitor. Mode of inhibition was found to be competitive. Interactions of the new compound with the active site of hMAO-B were clarified using molecular modelling studies. Conclusion: Compound SH2U inhibited hMAO-B potently, selectively, competitively and reversibly. The synthesized compound is found to be more potent and selective than selegiline, the known irreversible MAO-B inhibitor, indicating that SH2U appears as a promising active molecule to be used in the treatment of Parkinson's and Alzheimer's diseases. © 2018 Refik Saydam National Public Health Agency (RSNPHA).Amaç: Nöromediatörlerin yikimindan sorumlu olan monoamin oksidaz (MAO) enziminin izoformlarinin (MAO-A ve -B) birçok hastalik ile yakindan ilişkili olduğu; MAO inhibitörlerinin depresyon, Parkinson ve Alzheimer hastaliği gibi hastaliklarin tedavisinde kullanildigi bilinmektedir. Grubumuzca daha etkin, tersinir ve az yan etkili yeni bir MAO inhibitörü (SH2U bileşiği) sentezlenmiş ve bu bileşiğin insan MAO enzimini (hMAO) inhibe etme yeteneği incelenmiştir. Ayrica bu yeni bileşiğin hMAO ile etkileşimi, moleküler modelleme çalişmalari ile detayli bir şekilde araştirilmiştir. Sentezlenen yeni bileşiğin hMAO'yu kuvvetli bir şekilde yarişmali ve tersinir olarak inhibe ettiği bulunmuştur. Söz konusu bileşiğin Parkinson ve Alzheimer hastaliklarinin tedavisinde ümit verici bir ilaç etken maddesi olabileceği düşünülmektedir. Yöntem: 3',5'-Dikloro-2'-hidroksi asetofenon ile p-tolualdehit'in metanol içinde KOH varliginda reaksiyona girmesiyle 1-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)- 3-p-tolil prop-2-en-1-on (3',5'-Dikloro-2'-hidroksi-4- metil şalkon) bileşiği sentez edilmiştir. Daha sonra elde edilen bu bileşiğin etanol içerisinde geri çeviren sogutucu altinda izonikotinik asit hidrazit ile muamele edilmesiyle [3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5- dihidropirazol-1-il] (piridin-4-il) metanon bileşiği sentez edilmiştir. Yapisi doğrulanan bu bileşiğin hMAO enzimi ile etkileşimi, ticari tayin kiti kullanilarak fluorometrik bir yöntemle incelenmiştir. Ayrica, söz konusu yeni bileşik ile hMAO arasindaki etkileşimler, moleküler modelleme çalişmalari ile aydinlatilmiştir. Bulgular: Sentezlenen bileşiğin yapisi, IR, Mass, 1H-NMR ve elemental analiz yöntemleri kullanilarak doğrulanmiştir. Yapisi doğrulanan bu bilesigin etkin, seçici, tersinir, toksik olmayan bir hMAO-B inhibitörü olduğu ve inhibisyonun yarişmali olduğu görülmüştür. Moleküler yerleştirme programi kullanilarak bileşiğin hMAO-B enziminin aktif bölgesinde hangi amino asit yan zincirleri ile ne tür girişimleri yaptiği belirlenmiştir. Sonuç: Yeni sentezlenen SH2U bileşiği, hMAO-B enzimini kuvvetle, seçici, yarişmali ve tersinir olarak inhibe etmistir. Sentezledigimiz bilesik, bilinen seçici ama tersinmez MAO-B inhibitörü olan selejilin'den daha etkin ve seçici, tersinir olarak hMAO-B enzimini inhibe etmiştir ve Parkinson ile Alzheimer hastaliği tedavisinde kullanilabilecek bir ilaç etken maddesi olarak ümit vadetmektedir. © 2018 Refik Saydam National Public Health Agency (RSNPHA).